近日，合(he)肥綜合(he)性國家科學(xue)中心(xin)大健康研究院在病(bing)毒感染與(yu)神經系統自身(shen)免疫性疾病(bing)領域取得重要進展(zhan)。該研究通過(guo)免疫多(duo)(duo)肽譜分析(xi)和自身(shen)反(fan)應性CD4+ T細(xi)胞(bao)功能(neng)鑒定，揭示了(le)愛潑斯坦-巴(ba)爾病(bing)毒（EBV）感染與(yu)人類白細(xi)胞(bao)抗(kang)原HLA-DR15協同作(zuo)用，通過(guo)呈遞髓鞘自身(shen)抗(kang)原多(duo)(duo)肽并激活自身(shen)反(fan)應性CD4+ T細(xi)胞(bao)，共同驅動多(duo)(duo)發(fa)性硬化癥(zheng)（MS）發(fa)生的(de)新(xin)機(ji)制。相(xiang)關研究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在線發(fa)表(biao)在《Cell》雜志(zhi)。

MS是(shi)一(yi)種以中(zhong)樞神(shen)經系統慢性(xing)(xing)炎(yan)癥性(xing)(xing)脫(tuo)髓鞘為(wei)(wei)特征的(de)(de)自身(shen)免疫(yi)病(bing)，其(qi)發(fa)(fa)病(bing)由遺傳易感(gan)性(xing)(xing)與(yu)(yu)環(huan)境(jing)因素(su)共同介(jie)導。在(zai)環(huan)境(jing)因素(su)中(zhong)，EBV感(gan)染(ran)(ran)是(shi)誘發(fa)(fa)MS最主(zhu)要(yao)的(de)(de)環(huan)境(jing)風(feng)險(xian)(xian)因素(su)，全球超過90%的(de)(de)成年人曾(ceng)感(gan)染(ran)(ran)過該病(bing)毒，而在(zai)MS患者中(zhong)該比例(li)接(jie)近(jin)100%。EBV感(gan)染(ran)(ran)后可(ke)在(zai)記憶(yi)(yi)B細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)建立(li)終身(shen)潛伏，既往研(yan)究表(biao)明感(gan)染(ran)(ran)導致B細(xi)(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)改變可(ke)能(neng)與(yu)(yu)MS的(de)(de)誘發(fa)(fa)有關，但是(shi)其(qi)具體(ti)作用機制(zhi)還不清楚。在(zai)遺傳因素(su)中(zhong)，HLA-DR15單體(ti)型是(shi)已(yi)知最強的(de)(de)MS遺傳風(feng)險(xian)(xian)因子，可(ke)貢獻高達60%的(de)(de)遺傳風(feng)險(xian)(xian)。該單體(ti)型編碼的(de)(de)兩種MHC II類分(fen)子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要(yao)負責向CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)呈(cheng)遞抗原(yuan)多肽，這與(yu)(yu)MS作為(wei)(wei)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)介(jie)導的(de)(de)自身(shen)免疫(yi)病(bing)本質相契合。2020年的(de)(de)該研(yan)究團隊(dui)曾(ceng)揭示，EBV抗原(yuan)激活的(de)(de)記憶(yi)(yi)性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)可(ke)通(tong)過“分(fen)子模(mo)擬”交叉識別自身(shen)抗原(yuan)，從而觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一(yi)發(fa)(fa)現并不能(neng)解釋EBV感(gan)染(ran)(ran)導致的(de)(de)記憶(yi)(yi)B細(xi)(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)改變與(yu)(yu)MS發(fa)(fa)生之間的(de)(de)關系。

本研(yan)(yan)究(jiu)發(fa)(fa)現，EBV感(gan)染不僅重(zhong)編程B細(xi)胞，也(ye)改變了(le)HLA-DR15分子所(suo)呈遞(di)的(de)(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)譜(pu)。關鍵(jian)(jian)突破在于：在EBV感(gan)染的(de)(de)(de)(de)B細(xi)胞中(zhong)，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)檢測到重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)MS自身(shen)抗原髓鞘堿(jian)性(xing)蛋白（MBP）來源的(de)(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞(di)，而在正常B細(xi)胞中(zhong)則未檢出。與此對(dui)應，在HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)腦(nao)(nao)(nao)組(zu)織中(zhong)，也(ye)發(fa)(fa)現了(le)完全相同(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。功能實(shi)驗(yan)表(biao)明(ming)，從HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者(zhe)外(wai)周記憶及腦(nao)(nao)(nao)脊(ji)液來源的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞，能對(dui)上述MBP多(duo)肽(tai)(tai)產(chan)生(sheng)特(te)異性(xing)免疫應答。更為重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)是，利用這些(xie)多(duo)肽(tai)(tai)擴增得到的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞克隆(long)，可交叉(cha)識別MS腦(nao)(nao)(nao)組(zu)織中(zhong)所(suo)有C端以苯(ben)丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。因此，本研(yan)(yan)究(jiu)揭示(shi)了(le)一(yi)條新的(de)(de)(de)(de)MS致病機(ji)(ji)制：EBV感(gan)染通過重(zhong)塑(su)B細(xi)胞的(de)(de)(de)(de)免疫多(duo)肽(tai)(tai)譜(pu)，促使關鍵(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)神經系統(tong)自身(shen)抗原被HLA-DR15分子呈遞(di)，從而激活自身(shen)反(fan)應性(xing)CD4+ T細(xi)胞。這一(yi)發(fa)(fa)現為環境(jing)因素(su)(su)（EBV感(gan)染）與遺(yi)傳風險因素(su)(su)（HLA-DR15單(dan)體型）如何協(xie)同(tong)(tong)作用，共同(tong)(tong)驅(qu)動(dong)MS的(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)生(sheng)提供(gong)了(le)新的(de)(de)(de)(de)機(ji)(ji)制性(xing)解釋。

合(he)肥(fei)(fei)綜合(he)性國家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)(yuan)前(qian)沿交叉科(ke)學(xue)與(yu)生物醫學(xue)研(yan)究(jiu)所王劍教(jiao)授為本研(yan)究(jiu)論文通訊作者，合(he)肥(fei)(fei)綜合(he)性國家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)(yuan)李鳳琦(qi)研(yan)究(jiu)員和張宏霞博士后(hou)參與(yu)了本項研(yan)究(jiu)。該(gai)項目受到合(he)肥(fei)(fei)綜合(he)性國家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)(yuan)公共技術平(ping)臺(tai)的大(da)力支持。（合(he)肥(fei)(fei)國家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)(yuan)）